Torcetrapib (Pfizer), een CETP-remmer, blijkt het HDL-cholesterol effectief te verhogen

Dr. L.J. Wagenaar
cardioloog i.o.
Diakonessenhuis, Utrecht

Een te laag HDL-cholesterol (HDL-c) is een onafhankelijke risicofactor, die tot nu toe maar matig behandeld kan worden [1]. Statines kunnen 5-10% stijging van het HDL-c veroorzaken, en ook fibraten en nicotinezuur-analoga zijn in staat het HDL te laten stijgen. Zelfs een kleine stijging van het HDL lijkt een reductie van het cardiovasculaire ziekte te veroorzaken [2]. Een nieuwe strategie voor patiënten met een te laag HDL-c is behandeling met een CETP-remmer.

CETP-remmers vormen een groep geneesmiddelen met een geheel nieuw werkingsmechanisme. CETP (cholesteryl ester transfer protein) is een plasma enzym dat de uitwisseling van cholesteryl esters van HDL naar LDL en VLDL induceert. Door dit enzym te remmen zal er dus minder LDL-cholesterol en meer HDL-cholesterol zijn [3]. Recent verscheen in de New England Journal of Medicine een studie die het effect van de CETP-remmer torcetrapib (van de firma Pfizer), al dan niet in combinatie met atorvastatine, op het HDL-c bepaalde bij patiënten met een te laag HDL-c [4].

Het betreft een single-blind, placebo-gecontroleerd onderzoek. De studiepopulatie bestond uit 19 patiënten (waarvan 2 vrouwen) tussen de 18 en 70 jaar, met een te laag HDL-c (<1,0 mmol/l) en een triglyceriden <4,5 en een LDL-c <4,1. Exclusiecriteria waren alcoholgebruik (>2 EH/week), roken, nierziekten, metabole stoornissen, leverziekten, hartfalen, instabiel coronair lijden of een recent myocard infarct. Er was sprake van een sequentieel protocol. In eerste instantie werd er gerandomiseerd naar atorvastatine 20mg of placebo, waarna een introductieperiode begon van 2-4 weken, waarin patiënten werden gescreend. In de 2e fase kregen alle patiënten 4 weken lang placebo naast de atorvastatine. In de derde fase van
4 weken kregen patiënten torcetrapib, eenmaal daags 120mg. Een subgroep van de patiënten die geen atorvastatine kregen, vervolgde de studie nog 4 weken met torcetrapib tweemaal daags 120mg. Primair eindpunt waren de veranderingen van het HDL-c.

Er waren geen demografische of andere belangrijke verschillen tussen de twee behandelgroepen.
Behandeling met 120mg torcetrapib eenmaal daags, gecombineerd met atorvastatine resulteerde in een stijging van het HDL-c van
0,8 naar 1,2 mmol/l (61%; p<0.001). Patiënten die alleen torcetrapib 120mg per dag kregen lieten ook nog altijd een stijging van 46% van het HDL-c zien (p=0.001). De subgroep van patiënten die doorgingen met torcetrapib twee maal daags 120 mg liet zelfs een stijging van het HDL-c van 106% (0.9 naar 1.8)! Ook de HDL apoliproteine AI en AII stegen met torcetrapib. Het totaal cholesterol en LDL-cholesterol werden niet beïnvloed door torcetrapib. Het triglyceriden gehalte verlaagde significant in de subgroep die torcetrapib twee maal daags gebruikte. Overigens werden er geen ernstige bijwerkingen van torcetrapib gemeld. Wel werd een aantal keer hoofdpijn gemeld.

Samenvattend bleek torcetrapib goed in staat om het HDL-c te laten stijgen bij patiënten bij wie het HDL-c te laag is. Belangrijk is dat torcetrapib in staat is dit effect te bereiken in aanwezigheid van een statine, omdat veel patiënten die een indicatie hebben voor verhoging van het HDL-c ook een indicatie voor een statine hebben. Wel is er enige kritiek op de studie mogelijk. In de eerste plaats is het slechts een kleine groep patiënten die aan het onderzoek hebben meegedaan. Er wordt in het artikel geen melding gemaakt of de resultaten consistent waren. Ook was het een single-blind studie, maar dit hoeft bij een dergelijke observationele studie met harde eindpunten als labuitslagen geen groot bezwaar te zijn.

Torcetrapib is dus een hoopvol middel. Het lijkt, als eerste geneesmiddel, in staat te zijn om het HDL-cholesterol fors te verhogen. Hiermee kan dus een onafhankelijke risicofactor voor hart- en vaatziekten behandeld worden. Het feit dat het HDL-c verhoogd wordt betekent alleen nog niet per definitie dat dit de morbiditeit en mortaliteit van patiënten ook verbetert. Er staan dan ook meer studies op stapel die de effecten van torcetrapib nader onderzoeken. Zo zal in Amsterdam gekeken worden of torcetrapib invloed heeft op de intima media dikte (IMT). Ook zal vanaf dit najaar een grote internationale studie opstarten die onderzoek doet naar mortaliteit en morbiditeit bij patienten met een laag HDL-c.

Referenties

¹ Brewer HB. High-density lipoprotein: a new potential therapeutic target for the prevention of cardiovascualr diesease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004;24:387-91

² Gordon DJ, Probstfield JL, Garrison RJ, et al. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: four prospective American studies. Circulation 1989;79:8-15
Circulation

³ Barter PJ, Brewer HB, Chapman MJ, et al. Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL an inhibiting atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:160-67

⁴ Brousseau ME, Schaefer EJ, Wolfe ML. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med 2004;350:1505-15
NEJM

Terug